La historia comienza cuando Kazuki Muto, un estudiante de instituto, muere una noche al salvar a una misteriosa chica de un monstruo, para luego despertarse en la residencia de su colegio, creyendo que todo había sido un sueño. Sin embargo, pronto descubre que aquello no fue un sueño en absoluto cuando un monstruo serpentino gigante los ataca a él y a su hermana. Tokiko Tsumura, la chica a la que salvó, le explica que el monstruo es un homúnculo. Kazuki había sido atacado y asesinado por él mientras la rescataba. Sin embargo, ella, sintiéndose responsable de él, lo revivió colocándole un medallón Kakugane en el pecho, que le sirve de corazón sustitutivo.
El Kakugane, como explica Tokiko, es un dispositivo alquímico que, al activarse, adopta una forma determinada basada en el usuario del Kakugane, formando un Buso Renkin único. El Buso Renkin es lo único que puede destruir a un monstruo homúnculo. Con él, Kazuki crea su propio Buso Renkin (el «Corazón de Luz Solar», una enorme lanza). Junto a Tokiko y su propio Buso Renkin (la «Falda de Valquiria», una guadaña de ejecución), Kazuki se une a la lucha contra los homúnculos y su amo.
